本发明公开的主题提供与黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)特异性结合的抗原结合蛋白，其包括针对PRAME的人源化、嵌合和全人抗体、其抗体片段(例如scFv、Fab和F(ab)₂)、嵌合抗原受体(CAR)、融合蛋白及缀合物。抗原结合蛋白和抗体与PRAME肽/HLA I类分子复合物结合。这些抗体、其片段、融合蛋白及缀合物可用于治疗与PRAME相关的疾病，包括，例如，乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。抗体或抗原结合蛋白可以包含一个或多个设计成提高蛋白质稳定性、抗体结合和/或表达水平的框架区氨基酸替换。