本发明公开了一种酶敏感外壳的小分子药物/治疗基因联合递送系统及其制备方法和应用，所述递送系统为核‑壳双层结构，以在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽‑PEG修饰的脂质双分子膜作为外壳，以胎盘滋养细胞表面特异性高表达标志物抗体修饰的药物载体作为内核，所述药物载体中负载超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子、调控胎盘滋养细胞功能的小分子药物、治疗基因或其组合；所述药物载体为聚乙二醇修饰的聚阳离子载体与疏水性可降解聚酯形成的共聚物。本发明的酶敏感外壳的小分子药物/治疗基因联合递送系统可有效避免母体胎盘外其他器官和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内滋养细胞特异性药物的递送和功能调控。